Introduzione
L'insufficienza respiratoria ipossica acuta rappresenta una delle principali cause di ricovero e di necessità di ventilazione meccanica nelle Unità di Terapia Intensiva Respiratoria (UTIR), tutt’oggi gravata da un’importante mortalità (circa il 40%).
La maggior parte degli studi sul paziente ipossiemico si riferisce a pazienti che soddisfano i criteri di ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), ma è noto che sotto il termine di “insufficienza respiratoria ipossica” possono essere racchiusi fenotipi molto differenti sia in termini di patogenesi che di risposta ai trattamenti di supporto respiratorio non invasivo.
Lo studio LUNG SAFE è un ampio studio che si è proposto di descrivere il carico globale dei pazienti ipossiemici (definiti da un rapporto PaO2/FiO2 ≤300 mmHg) e di confrontare i diversi sottogruppi, compresi quelli il cui fallimento era stato interamente spiegato da insufficienza cardiaca o sovraccarico di liquidi, e i pazienti con infiltrato unilaterale all'imaging toracico (1).
Le strategie di supporto respiratorio non invasivo come la CPAP, la NIV con interfaccia casco e la recente espansione degli alti flussi umidificati e riscaldati (HFOT) si sono dimostrati efficaci nel ridurre il ricorso alla ventilazione invasiva rispetto all’ossigenoterapia convenzionale, ma ad oggi gli effetti sulla mortalità sono ancora poco chiari.

Sintesi dello studio
Nel marzo 2016 è stata pubblicata sul New England Journal of Medicine una ricerca finanziata dal Ministero della Salute francese e da Fisher and Paykel Healthcare, condotto in 42 Unità di Terapia Intensiva Respiratoria in Francia (studio SOHO), nel tentativo di ovviare alla mancanza di prove sull'efficacia dell'HFOT rispetto all'ossigenoterapia standard nella riduzione della mortalità, e per valutarne gli effetti sull’intubazione in pazienti affetti da insufficienza respiratoria ipossica.
Questo lavoro rappresenta un tentativo di evoluzione dello studio FLORALI, che nel 2015 aveva osservato il fatto che nei pazienti con insufficienza respiratoria ipossica acuta non ipercapnica, il trattamento con HFOT, ossigeno standard e NIV non avevano determinato tassi di intubazione significativamente diversi, mentre si era osservata una differenza significativa a favore dell'HFOT nella mortalità a 90 giorni (2). Quest’ultimo entusiasmante risultato in termini di sopravvivenza a favore dell’HFOT venne poi ridimensionato da studi successivi, che ne mettevano in dubbio la coerenza: quel lavoro confrontava infatti strategie di ventilazione non invasiva che non rispettavano i criteri di ventilazione “lung protective”.
Questo nuovo studio multicentrico aperto ha randomizzato 1.110 pazienti (556 nel gruppo con ossigenoterapia ad alto flusso e 554 nel gruppo con ossigenoterapia standard - dati che sono stati poi integrati con 324 pazienti con insufficienza respiratoria correlata al COVID-19 arruolati tra gennaio e aprile 2021) affetti da insufficienza respiratoria ipossica definita da valori di PaO2/FiO2 < 200 mmHg, e aveva come end point primario la mortalità a 28 giorni per tutte le cause.
Le impostazioni iniziali per il gruppo trattato con HFOT erano di 51±9 litri al minuto e FIO2 di 0,67 ±0,17. Nel gruppo con ossigenoterapia standard i valori medi di ossigeno erano 12±3 litri al minuto. L' HFOT è stato avviato entro un tempo mediano di 18 minuti (dopo la randomizzazione). Sia l’HFOT che l'ossigeno standard sono stati somministrati in modo continuativo per un tempo mediano di quattro giorni nei pazienti che non sono stati sottoposti a intubazione. Il trattamento è stato interrotto a causa del discomfort con il dispositivo di ossigeno in 44 pazienti (30 pazienti inizialmente assegnati a ricevere HFOT sono stati passati a ossigeno standard, e 14 pazienti inizialmente assegnati a ricevere ossigeno standard sono stati passati a HFOT). La ventilazione non invasiva è stata applicata come terapia di salvataggio in 37 pazienti (3,3%): 15 pazienti nel gruppo con ossigenoterapia ad alto flusso e 22 pazienti nel gruppo con ossigenoterapia standard.
I dati conclusivi del lavoro hanno dimostrato che la mortalità a 28 giorni è risultata del 14,6% nel gruppo con HFOT e nella stessa percentuale (14,6%) nel gruppo con ossigenoterapia standard.
L’incidenza di intubazione entro il giorno 28 è stata del 42,4% nel gruppo con HFOT e del 48,4% nel gruppo con ossigenoterapia standard, il che è coerente con altri studi di letteratura che dimostrano l’efficacia in termini di riduzione del rischio intubativo a favore degli alti flussi (3).
Inoltre, il tempo mediano di intubazione pare essere simile (24 ore con HFOT e 23 ore con ossigeno standard), il che può far pensare che il minor tasso di intubazione nel gruppo trattato con HFOT non sia dovuto al ritardo decisionale di intubazione, ma rifletta, piuttosto, una riduzione costante della percentuale di pazienti sottoposti a ventilazione invasiva che non preclude l’inevitabile upgrade ad altri trattamenti.
Dallo studio emergono anche analisi secondarie. Ad esempio, con il ricorso agli HFOT migliorano rapidamente:

• la dispnea (riportato dal 49,5% dei pazienti nel gruppo con HFOT e dal 34,6% nel gruppo con ossigenoterapia standard, IC 95%, da –1,5 a 10,5);
• la frequenza respiratoria (frequenza respiratoria media (±DS) di 26±7 atti respiratori al minuto con HFOT e di 29±7 atti respiratori al minuto con ossigeno standard, IC 95%, da –3,8 a –2,2);
• i valori di anidride carbonica (livello medio di anidride carbonica di 34±5 mm Hg con HFOT e di 36±5 mm Hg con ossigeno standard, IC 95%, da –2,6 a –1,3).

Questi risultati sono in linea sia con gli effetti fisiologici degli alti flussi sia sulla loro influenza sul lavoro respiratorio. Tuttavia, questi potenziali benefici sono stati parzialmente controbilanciati da un tasso di interruzione più elevato, seppur generalmente basso, dovuto al discomfort.
Oltre a questi risultati incentrati sul paziente, l'uso diffuso dell’HFOT potrebbe anche incrementare il ricorso a sedativi o all’uso di apparecchiature per la ventilazione invasiva.
Lo studio riporta anche i risultati in termini di sicurezza da cui si ricava che nel gruppo trattato con HFOT si sono rilevate eventi avversi gravi (arresto cardiaco o pneumotorace) in 13 pazienti (2,3%), contro sei pazienti (1,1%) nel gruppo con ossigenoterapia standard.

Osservazioni
Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l'uso dell’ossigenoterapia ad alto flusso può modificare in modo significativo il decorso del supporto respiratorio del paziente, anche senza influenzare la sopravvivenza.
Anche se l’endpoint primario sulla sopravvivenza a 28 giorni non ha dimostrato la superiorità degli alti flussi sull’ossigenoterapia standard, questo non deve togliere valore clinico al supporto respiratorio degli alti flussi. La mortalità a 28 giorni, forse, non può dipendere solo da un’interfaccia di erogazione dell’ossigeno. Aspettarsi in questo caso una riduzione della mortalità, in un percorso del paziente che può essere complicato da molteplici interventi, complicazioni e rischi concorrenti, può essere fallace.
L'uso dell’HFOT riduce principalmente lo sforzo inspiratorio, migliora il comfort e ottimizza l’ossigenazione (4). Questi meccanismi riducono verosimilmente la necessità di intubazione, che rappresenta un endpoint non meno importante e più facilmente correlabile al dispositivo piuttosto che modificare la mortalità che è determinata da innumerevoli variabili come la gravità della malattia, la disfunzione multiorgano, da interventi concomitanti o patologie coesistenti.
L’effetto sulla riduzione del rischio intubativo è coerente con numerosi lavori e metanalisi presenti in letteratura e stimolano il clinico all’utilizzo precoce degli alti flussi in caso di insufficienza respiratoria ipossica. Inoltre, ad oggi, le prestazioni degli alti flussi si sono dimostrate non inferiori a quelle della ventilazione non invasiva in alcuni fenotipi di insufficienza respiratoria acuta (5).
In conclusione, evitare l’intubazione e i rischi connessi alla ventilazione invasiva non sono obiettivi banali e possono portare ad outcome favorevoli per il paziente: migliorare l’esperienza, evitare eccesso di sedativi e relativi effetti dannosi a lungo termine, limitare le disfunzioni d’organo che possono derivare da lunghi periodi di allettamento, ridurre i tempi di degenza in terapia intensiva e di conseguenza i costi della spesa sanitaria.
Rimangono però ancora punti di riflessione: forse migliorare l’assistenza non è sempre sinonimo di aumento della sopravvivenza (6) e forse, per valutare l’efficacia di un dispositivo di supporto respiratorio non invasivo in caso di insufficienza respiratoria ipossica servono endpoint a breve termine più che dati di mortalità: essa risulta infatti influenzata da numerose variabili.

Bibliografia

1. Pham T, Pesenti A, Bellani G, et al. Outcome of acute hypoxaemic respiratory failure: insights from the LUNG SAFE Study. Eur Respir J2021;57:2003317.
2. Frat J-P, Thille AW, Mercat A, et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2015;372:2185-96.
3. Pitre T, Zeraatkar D, Kachkovski GV, et al. Noninvasive oxygenation strategies in adult patients with acute hypoxemic respiratory failure: a systematic review and network meta-analysis. Chest 2023;164:913-28.
4. Menga LS, Balzani E, Gelormini C, et al. Physiological effects of noninvasive respiratory support strategies in adults with acute hypoxemic respiratory failure: a systematic review and network meta-analysis. Crit Care 2025;29:456.
5. RENOVATE Investigators and the BRICNet Authors. Highflow nasal oxygen vs noninvasive ventilation in patients with acute respiratory failure: the RENOVATE randomized clinical trial. JAMA 2025;333:875-90.
6. Neto S. Rethinking High-Flow Oxygen in Acute Hypoxemic Respiratory Failure. Editorial mar 17,2026. 10.1056/NEJMe2602037.