L’ipertensione polmonare associata a pneumopatie interstiziali diffuse (dall’inglese, pulmonary hypertension interstitial lung disease, PH-ILD) rappresenta una delle complicanze più gravi delle malattie fibrosanti del polmone, associandosi a dispnea ingravescente, riduzione della capacità di esercizio e incremento della mortalità. Per molti anni le opzioni terapeutiche sono rimaste limitate, in quanto i farmaci standard per l’ipertensione arteriosa polmonare hanno mostrato significativi effetti collaterali nei pazienti PH-ILD, quali peggioramento del rapporto ventilazione/perfusione e dell’ipossiemia.
La revisione di Riou e collaboratori offre una panoramica aggiornata sul ruolo di treprostinil inalatorio (iTre), prima e unica terapia specificamente approvata per PH-ILD. Il razionale d’uso deriva dalla fisiopatologia vascolare e polmonare. Oltre alla vasocostrizione ipossica e alla perdita del letto capillare, nelle forme più gravi di ipertensione polmonare si sviluppa rimodellamento dei vasi, in parte indipendente dall'estensione della fibrosi. Treprostinil, analogo della prostaciclina, agisce inducendo vasodilatazione polmonare, inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce e riduzione del rimodellamento. A differenza di altri analoghi, possiede un profilo recettoriale più ampio, con effetti antifibrotici e antinfiammatori. La somministrazione per via inalatoria offre inoltre il vantaggio di distribuire il farmaco prevalentemente nelle aree meglio ventilate del polmone, favorendo una vasodilatazione selettiva dei distretti più ossigenati e limitando le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione.
Attualmente il farmaco è disponibile sia come soluzione per nebulizzazione sia in polvere secca per inalazione. La soluzione nebulizzata richiede quattro somministrazioni giornaliere con progressiva titolazione della dose fino a 9-12 inalazioni per seduta. Le formulazioni in polvere secca consentono invece l'assunzione della dose mediante una singola inalazione per seduta attraverso dispositivi portatili di più pratico utilizzo, mantenendo una concentrazione sistemica sovrapponibile. La breve emivita del farmaco richiede comunque quattro somministrazioni quotidiane, per cui lo sviluppo di dispositivi più maneggevoli e forme a lunga durata d’azione rappresentano le maggiori sfide in ambito di ricerca. FDA ha approvato la soluzione per nebulizzazione nel 2021 e la polvere nel 2022, per ora in commercio solo negli Stati Uniti.
Le evidenze cliniche che hanno consentito l’approvazione di iTre derivano principalmente dallo studio randomizzato di fase III INCREASE, in cui sono stati arruolati 326 pazienti con PH-ILD. Dopo 16 settimane si è registrato un miglioramento significativo della distanza percorsa al test del cammino dei sei minuti, e riduzione dei livelli di NT-proBNP circolanti rispetto al placebo, indicando sia maggiore tolleranza allo sforzo sia riduzione dello stress del ventricolo destro da sovraccarico. Anche l'incidenza di peggioramento clinico, definito come ospedalizzazione per cause cardiopolmonari, riduzione significativa della capacità di esercizio, trapianto polmonare o morte, è risultata significativamente inferiore nel gruppo trattato con treprostinil. L'effetto favorevole è apparso più evidente nei pazienti con ipertensione polmonare più grave, ridotta diffusione alveolo-capillare, forme di fibrosi idiopatiche o associate a connettiviti.
Particolarmente interessanti sono i risultati emersi dalle analisi post hoc, che hanno evidenziato una minore riduzione della capacità vitale forzata e una diminuzione delle riacutizzazioni di ILD nei pazienti trattati. Sebbene l’analisi abbia carattere esplorativo, ha rafforzato l'ipotesi che iTre possa esercitare anche un effetto antifibrotico, osservazione ulteriormente supportata dai dati dell'estensione in aperto dello studio, nella quale il miglioramento della funzione respiratoria si è consolidato nel tempo.
Le evidenze provenienti dalla pratica clinica stanno ulteriormente convalidando quanto osservato, pur evidenziando alcune criticità legate alla complessità della popolazione trattata. Un primo elemento emerso dagli studi real-life riguarda il rapido effetto emodinamico del trattamento. Studi condotti mediante cateterismo cardiaco destro hanno documentato una riduzione significativa delle resistenze vascolari polmonari e della pressione arteriosa polmonare media, accompagnata da incremento della portata cardiaca, senza peggioramento dell'ossigenazione a riposo entro 30 minuti dall'inalazione. Tuttavia, tali benefici tendono ad attenuarsi entro quattro ore, confermando la necessità delle quattro somministrazioni quotidiane previste dagli attuali schemi terapeutici.
Anche i dati di sicurezza nella pratica clinica avvalorano il profilo complessivamente favorevole, sebbene la tollerabilità rappresenti ancora uno dei principali limiti del trattamento. Gli eventi avversi più frequenti sono tosse, irritazione delle vie aeree e dolore orofaringeo, generalmente gestibili mediante titolazione graduale della dose. Nelle casistiche osservazionali sono stati riportati tassi non trascurabili di ospedalizzazione e di interruzione della terapia, correlati più alla gravità della patologia di base che alla tossicità del farmaco. È stato evidenziato un tasso di sospensione superiore al 70% nel corso del follow-up, principalmente per decesso, progressione della malattia o eventi avversi, confermando quanto la popolazione di PH-ILD sia estremamente fragile e ad elevato rischio. Altri limiti sono rappresentati dalla necessità di quattro somministrazioni giornaliere e dalla gestione del dispositivo.
Non tutti i pazienti sembrano tuttavia rispondere allo stesso modo al trattamento. Lo studio PERFECT, condotto in pazienti con BPCO e ipertensione polmonare, è stato interrotto precocemente per un aumento di gravi eventi avversi, quali riacutizzazioni, insufficienza respiratoria acuta e mortalità. Ne deriva che risultati di iTre nelle PH-ILD non possono essere automaticamente estesi ad altre forme di ipertensione polmonare di gruppo 3.

Le prospettive future rimangono comunque promettenti. I risultati dello studio INCREASE hanno stimolato lo sviluppo del programma TETON, volto a valutare il ruolo di iTre nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e fibrosi polmonare progressiva, anche in assenza di ipertensione polmonare. Lo studio sugli IPF ha fornito i primi risultati positivi, dimostrando una riduzione del declino funzionale rispetto a placebo. Se tali evidenze preliminari saranno confermate, il farmaco potrà ampliare significativamente il proprio campo di impiego.
In conclusione, iTre rappresenta uno dei più importanti progressi terapeutici degli ultimi anni nel trattamento di PH-ILD. Il suo meccanismo d’azione, comprendente vasodilatazione selettiva, attività antiproliferativa e antifibrotica, lo rende un’opzione valida per una popolazione complessa ed eterogenea di pazienti. Restano ancora da definire la durata del beneficio clinico, il ruolo del farmaco nelle forme fibrosanti senza ipertensione polmonare e l’efficacia in associazione ad antifibrosanti e/o altri vasodilatatori. I risultati degli studi in corso saranno determinanti per definire se iTre rappresenti soltanto una terapia per PH-ILD o possa essere introdotto nel trattamento delle pneumopatie interstiziali fibrosanti, indipendentemente dal danno vascolare.

Bibliografia di riferimento

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