Introduzione
Le fusioni del proto-oncogene tirosina-proteina chinasi 1 (ROS1), segnalate per la prima volta nel 2007(1-3), sono alterazioni molecolari oncogenetiche che determinano l’attivazione costitutiva del dominio chinasi ROS1, guidando la segnalazione persistente a valle e la differenziazione, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare non regolata. Queste fusioni di ROS1 sono eventi genetici rari riportati in tumori solidi multipli, incluso il cancro del polmone a non piccole cellule (NSCLC) dove la prevalenza è compresa tra lo 0,9% e il 2,6. I pazienti con ROS1 positivo, in maggioranza mai fumatori, per lo più sono giovani donne (1). Circa un terzo dei pazienti con NSCLC ROS1+ presentano metastasi cerebrali al momento della diagnosi, che possono raggiungere il 50% nei pazienti precedentemente trattati (1).

Obiettivi dello studio
Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1+ vengono riportate l’efficacia e la sicurezza del taletrectinib, un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) per via orale di nuova generazione, potente, attivo sul SNCN nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1+. L’obiettivo principale dello studio era il tasso di risposta obiettiva confermato dal Comitato di revisione indipendente (cORR). Obiettivi secondari includevano la sopravvivenza intracranica (IC)-ORR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta obiettiva (DOR) e la sicurezza.

Metodi
TRUST-I e TRUST-II sono stati studi di fase II, a braccio singolo, in aperto, non randomizzati, multicentrici. I risultati di efficacia sono stati aggregati da coorti pivotali TRUST-I e TRUST-II. La popolazione per la sicurezza comprendeva tutti i pazienti trattati con taletrectinib 600 mg per os una volta al giorno raggruppati nel programma clinico. Oltre il 90% dei pazienti pretrattati con TKI ha ricevuto crizotinib, e circa il 9% ha ricevuto entrectinib. Al 7 giugno 2024 sono stati inclusi 273 pazienti in TRUST-I e TRUST-II.

Risultati
Tra i pazienti TKI-naïve (n. 160), (TRUST1) il "tasso di risposta clinica complessiva" (cORR) era pari all’88,8% e la risposta clinica complessiva intracranica (ICcORR) al 76,5%; nei pazienti pretrattati TKI (n. 113), il cOR (Duration Of Response) era pari al 55,8% e l’IC-cORR al 65,6%. Nei pazienti con TKI-naïve, la durata della risposta mediana (DOR) e la PFS mediana sono stati rispettivamente 44,2 e 45,6 mesi. Nei pazienti pretrattati con TKI, il DOR mediano e la PFS mediana sono stati 16,6 e 9,7 mesi. Il cORR nei pazienti con mutazione G2032R è stato 61,5% (8 su 13). Tra i 352 pazienti trattati con taletrectinib 600 mg una volta al giorno, gli eventi avversi più frequenti emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati gli eventi gastrointestinali (88%), AST elevati (72%) e ALT (68%); la maggior parte era di grado 1.Gli eventi avversi del trattamento emergente (TEAE) neurologici erano rari (vertigini, 21%; disgeusia, 15%) e per lo più di grado 1. I TEAE che hanno portato a interruzioni (6,5%) sono stati bassi.

Conclusioni
Taletrectinib è un ROS1 TKI orale di nuova generazione attivo sul sistema nervoso centrale, con una selettività da 11 a 20 volte superiore rispetto agli altri TKI: ha mostrato un alto tasso di risposta duratura nel tempo, una robusta attività intracranica (IC), una PFS prolungata, una sicurezza favorevole, e bassi tassi di eventi avversi neurologici in TKI-naïve e pretrattati.

Commenti
Nei pazienti pretrattati con crizotinib o entrectinib, il taletrectinib ha mostrato risposte robuste e durature (ORR, 55,8%; mediana DOR, 16,6 mesi) e una mediana PFS di 9,7 mesi.
Le risposte sono state osservate indipendentemente dalla razza, dalle nazioni, e in pazienti pretrattati. Questi risultati indicano che taletrectinib fornisce clinicamente un significativo restringimento del tumore e un controllo prolungato della malattia come opzione di trattamento per ROS1+ avanzato NSCLC indipendentemente dalla storia del trattamento. Inoltre, i dati suggeriscono che i risultati sono applicabili globalmente ai pazienti con NSCLC avanzato o metastatico di ROS1+. Le metastasi cerebrali sono una sfida di trattamento comune in ROS1+ NSCLC (1-4-5). Le risposte di IC nei pazienti pretrattati con TKI erano clinicamente significative nella maggior parte dei pazienti, dimostrando un beneficio per il SNC nonostante la precedente esposizione alla terapia penetrante del SNC.                                                                         
Le limitazioni di questa analisi integrata includono il numero limitato di pazienti pretrattati con TKI con stato basale di mutazione (71,7% non disponibile). A seconda della localizzazione del tumore e dello stato di salute del paziente, non era sempre possibile ottenere un adeguato campione di ribiopsia per i follow-up, con conseguente limitazione della disponibilità di dati traslazionali come i tassi di sviluppo e l'efficacia contro le mutazioni di resistenza. Un ulteriore follow-up sulla sopravvivenza a lungo termine è in corso. La sicurezza e l'efficacia del taletrectinib saranno confrontate direttamente con quelle del crizotinib in uno studio randomizzato di fase III in corso su pazienti naïve a TKI con ROS1+ NSCLC localmente avanzato o metastatico.

Bibliografia

1. Gendarme S, Bylicki O, Chouaid C, et al. ROS-1 fusions in non-small-cell lung cancer: evidence to date. Curr Oncol 2022;29:641-58.
2. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012;30:863-70.
3. Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007;131:1190-203.
4. Drilon A, Horan JC, Tangpeerachaikul A, et al. NVL-520 is a selective, TRK-sparing, and brain-penetrant inhibitor of ROS1 fusions and secondary resistance mutations. Cancer Discov 2023;13:598-615.
5. Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of metastatic spread and mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer. JCO Precis Oncol 2017:2017:PO.17.00063.