Le riacutizzazioni restano un problema centrale nella BPCO, anche in pazienti che ricevono una terapia inalatoria di mantenimento. I due studi di fase III OBERON e TITANIA, pubblicati da Sciurba e colleghi sul New England Journal of Medicine, hanno valutato se tozorakimab possa ridurne la frequenza. Il risultato è positivo e pone una domanda clinica: per scegliere i candidati a un biologico dobbiamo affidarci soltanto agli eosinofili ematici?
Tozorakimab è un anticorpo monoclonale che neutralizza l’interleuchina 33 (IL-33). Questa allarmina è una molecola di segnalazione rilasciata dalle cellule strutturali in risposta al danno tissutale e, attraverso il recettore ST2, attiva diverse componenti della risposta immunitaria. Il suo blocco potrebbe quindi agire su circuiti infiammatori che nella BPCO non coincidono necessariamente con l’infiammazione di tipo 2.
I due studi hanno incluso fumatori attuali ed ex fumatori con precedenti riacutizzazioni nonostante una terapia inalatoria stabile, senza imporre una soglia di eosinofili per l’arruolamento. I pazienti hanno ricevuto tozorakimab 300 mg sottocute o placebo ogni quattro settimane per 52 settimane. L’endpoint primario era il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o severe negli ex fumatori: il rate ratio è stato 0,71 (IC 95% 0,57–0,88) in OBERON e 0,66 (0,55–0,80) in TITANIA. Anche nella popolazione complessiva, primo endpoint secondario chiave, i risultati sono stati concordanti: 1,41 contro 2,00 eventi per paziente-anno in OBERON (rate ratio 0,70) e 1,44 contro 2,03 in TITANIA (rate ratio 0,71).
Il dato che distingue questi studi dai trial con dupilumab è l’assenza di una selezione eosinofilica iniziale, anche se la maggior parte dei pazienti aveva eosinofili ≥150 cellule/µL. Nell’analisi combinata, la riduzione relativa delle riacutizzazioni è stata del 23% con eosinofili <150 cellule/µL, del 34% con valori ≥150 e del 43% con valori ≥300. Il risultato nel gruppo con eosinofili bassi è promettente, ma resta un’analisi di sottogruppo: la differenza numerica fra 23% e 43% non dimostra, da sola, che la conta eosinofilica modifichi l’effetto del farmaco. Per stabilirlo occorrono stime precise e un’analisi formale dell’interazione fra trattamento ed eosinofili.
Gli eventi avversi complessivi sono risultati di frequenza simile nei gruppi di trattamento e placebo. Il follow-up di un anno non chiarisce ancora la durata del beneficio e la sicurezza nel lungo periodo. Inoltre, questi studi non consentono un confronto diretto con gli altri biologici per la BPCO.
OBERON e TITANIA mostrano dunque che bloccare IL-33 riduce le riacutizzazioni in una popolazione non selezionata in base agli eosinofili. Suggeriscono un beneficio anche con conte eosinofile basse, senza definire ancora quale sia il ruolo degli eosinofili come biomarcatore predittivo. Il passo successivo sarà capire quali pazienti traggono il maggior beneficio assoluto, e con quali caratteristiche cliniche o biologiche possiamo riconoscerli. Uno studio disegnato specificamente per i pazienti con eosinofili <150 cellule/µL potrebbe chiarire meglio se e quanto questa popolazione benefici del trattamento.

Bibliografia

1. Sciurba FC, Watz H, Bourdin A, et al. Tozorakimab to prevent COPD exacerbations. N Engl J Med, published online September 8, 2026. doi:10.1056/NEJMoa2606998.
2. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, et al. Dupilumab for COPD with Type 2 inflammation indicated by eosinophil counts. N Engl J Med 2023;389:205–14.
3. Bhatt SP, Rabe KF, O’Quinn S, et al. Dupilumab for COPD with blood eosinophil evidence of Type 2 inflammation. N Engl J Med 2024;390:2274–83.