La sindrome bronchiectasica non associata a fibrosi cistica è una patologia respiratoria cronica ed eterogenea caratterizzata da dilatazione permanente dei bronchi, infiammazione persistente delle vie aeree e infezioni respiratorie ricorrenti. Il decorso clinico è caratterizzato da frequenti riacutizzazioni infettive, ed è associato a progressivo danno polmonare, peggioramento della funzione respiratoria e significativa riduzione della qualità di vita dei pazienti. Nonostante il crescente riconoscimento del burden clinico e della prevalenza della malattia a livello globale, le opzioni terapeutiche rimangono limitate e la gestione si basa principalmente su tecniche di clearance delle secrezioni, terapie antibiotiche e trattamenti sintomatici, piuttosto che su terapie realmente modificanti la malattia¹.
Uno dei principali meccanismi patogenetici della sindrome bronchiectasica è rappresentato dall’infiammazione neutrofila delle vie aeree. I neutrofili rilasciano numerose proteasi sieriche, tra cui l’elastasi neutrofila, la proteinasi-3 e la catepsina G, che contribuiscono al danno dell’epitelio bronchiale, alla produzione di muco e alla perpetuazione del ciclo infezione-infiammazione tipico della malattia². In questo contesto, il targeting di questa cascata infiammatoria rappresenta una strategia terapeutica promettente. La dipeptidil-peptidasi-1 (DPP-1), nota anche come catepsina C, svolge un ruolo centrale nell’attivazione delle proteasi sieriche neutrofile durante la maturazione dei neutrofili nel midollo osseo. L’inibizione di questo enzima può ridurre l’attività proteolitica dei neutrofili circolanti e, di conseguenza, ridurre l’infiammazione delle vie aeree.
In questo scenario si inserisce lo studio di fase 3, pubblicato da Chalmers e colleghi sul New England Journal of Medicine. Brensocatib è un inibitore reversibile della DPP-1 progettato per ridurre l’attivazione delle proteasi neutrofile. Studi precedenti di fase 2 avevano suggerito che questo meccanismo potesse tradursi in una riduzione delle riacutizzazioni respiratorie, fornendo il razionale per uno studio confermativo di fase 3 su larga scala³.
Lo studio è multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo: ha coinvolto oltre 1.700 pazienti con bronchiectasie e una storia di almeno due riacutizzazioni nel corso dell’anno precedente. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere brensocatib alla dose di 10 mg o 25 mg una volta al giorno, oppure placebo per un periodo di 52 settimane. L’endpoint primario era rappresentato dal tasso annuale di riacutizzazioni polmonari, un outcome clinicamente rilevante considerando la stretta associazione tra frequenza delle riacutizzazioni e progressione della malattia. Tra gli endpoint secondari erano inclusi il tempo alla prima riacutizzazione, la percentuale di pazienti liberi da riacutizzazioni, le variazioni della funzionalità respiratoria e la farmaco-sicurezza.
I risultati dello studio hanno dimostrato che entrambe le dosi di brensocatib riducono significativamente il tasso annuale di riacutizzazioni rispetto al placebo. La riduzione osservata, di circa il 20%, rappresenta un effetto moderato ma statisticamente significativo in una patologia in cui poche armi farmacologiche hanno dimostrato benefici in studi randomizzati di grandi dimensioni. Inoltre, il trattamento con brensocatib ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione e ha determinato un aumento di pazienti liberi da riacutizzazioni durante il periodo di follow-up di 52 settimane.
Per quanto riguarda la funzionalità respiratoria, i risultati sono stati meno evidenti. Una minore riduzione del FEV₁ nel corso dello studio è stata osservata nel gruppo trattato con la dose più alta rispetto al placebo, ma l’entità della differenza è risultata limitata. Questo dato suggerisce che il principale beneficio del farmaco potrebbe consistere nella riduzione delle riacutizzazioni, piuttosto che in una sostanziale modifica del declino della funzionalità respiratoria, almeno nel periodo di osservazione limitato a 52 settimane.
Lo studio presenta diversi punti di forza metodologici. La dimensione ampia del campione, il reclutamento internazionale e il disegno randomizzato e controllato aumentano l’affidabilità e la generalizzabilità dei risultati. Inoltre, lo studio si è concentrato su endpoint clinicamente rilevanti, in particolare la frequenza delle riacutizzazioni, fortemente associata alla qualità di vita dei pazienti e all’utilizzo delle risorse sanitarie.
Tuttavia, alcuni aspetti meritano una riflessione critica. In primo luogo, sebbene statisticamente significativa, la riduzione delle riacutizzazioni rimane relativamente modesta in termini assoluti. Non è ancora chiaro se questo beneficio possa tradursi in un miglioramento sostanziale sul lungo termine. In secondo luogo, la sindrome bronchiectasica è una malattia altamente eterogenea, caratterizzata da differenti eziologie e profili infiammatori. Sebbene l’infiammazione neutrofila sia predominante in molti pazienti, non è universalmente presente; di conseguenza, l’efficacia di brensocatib potrebbe variare tra diversi sottogruppi di pazienti. Questa eterogeneità sottolinea la necessità di una migliore stratificazione dei pazienti nei futuri studi clinici. Biomarcatori dell’attività neutrofila, come i livelli di elastasi neutrofila nell’espettorato, potrebbero contribuire a identificare i pazienti più responsivi all’inibizione della DPP-1. L’integrazione di tali biomarcatori nella ricerca clinica e nella pratica medica potrebbe favorire lo sviluppo di strategie terapeutiche più personalizzate.
Un’altra questione rilevante riguarda l’impatto a lungo termine del trattamento. La sindrome bronchiectasica è una malattia cronica e progressiva, e un reale effetto modificante richiederebbe trattamenti prolungati. Studi con follow-up più estesi saranno quindi fondamentali per stabilire se brensocatib possa influenzare la progressione strutturale della malattia, il declino della funzionalità respiratoria o altri esiti clinici di lungo periodo.
Nonostante queste incertezze, i risultati dello studio rappresentano un progresso importante in un ambito terapeutico storicamente privo di trattamenti mirati. Agendo su un meccanismo patogenetico centrale dell’infiammazione neutrofila, brensocatib introduce un nuovo paradigma terapeutico che va oltre il trattamento sintomatico e mira direttamente ai processi infiammatori responsabili del danno delle vie aeree.

Bibliografia

1.  Chalmers JD, Aliberti S, Filonenko A, et al. Characterization of the “frequent exacerbator phenotype” in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:1410-20.
2. Chalmers JD, Haworth CS, Flume P, et al. European Respiratory Society clinical practice guideline for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J 2025;66:2501126.
3. Shoemark A, Cant E, Carreto L, et al. A point-of-care neutrophil elastase activity assay identifies bronchiectasis severity, airway infection and risk of exacerbation. Eur Respir J 2019;53:1900303.
4. Chalmers JD, Haworth CS, Metersky ML, et al. Phase 2 trial of the DPP-1 inhibitor brensocatib in bronchiectasis. N Engl J Med 2020;383:2127-37.