Le riacutizzazioni asmatiche (AEs) sono tipicamente classificate in lievi, moderate, severe e life-threatening¹; quelle severe (SAEs) rappresentano eventi clinici di estrema rilevanza, essendo associate a maggiore mortalità, morbidità e costi sanitari. Una storia di riacutizzazioni rappresenta il principale predittore di riacutizzazioni future. I soggetti con riacutizzazioni frequenti o di difficile controllo possono essere definiti come affetti da exacerbation-prone asthma (EPA), e sono quei pazienti già in duplice terapia inalatoria (inclusa la terapia con steroidi inalatori, ICS) che necessitano di almeno due cicli di steroide sistemico (OCS, oral corticosteroid) all’anno². Nonostante i numerosi progressi terapeutici nel trattamento dell’asma e dell’asma severo, lo standard of care delle AEs è rappresentato dall’aumento della terapia inalatoria e dalla terapia steroidea sistemica.

In questa recente review vengono sintetizzate le attuali evidenze in merito alle SAEs, con particolare attenzione verso i fattori di rischio, la fenotipizzazione e la presenza di potenziali biomarker o di strategie terapeutiche mirate, utili per un trattamento di precisione.
In passato una delle classificazioni proposte per le AEs si basava sul tempo di insorgenza, e la suddivisione prevedeva: riacutizzazioni a insorgenza rapida, associate all’esposizione ad allergeni, esercizio fisico, ciclo mestruale, stress psico-sociale o assunzione di farmaci come antinfiammatori non steroidei (NSAID), caratterizzate dal rapido miglioramento dopo la terapia; e riacutizzazioni a insorgenza lenta - circa l’80% del totale - spesso correlate a infezioni. Questa distinzione, pur non adottata nei principali algoritmi clinici, ha rilevanza fisiopatologica e può guidare decisioni terapeutiche in scenari complessi³.
I fattori di rischio noti per le SAEs sono i seguenti: le infezioni (virali e batteriche, anche in sinergia tra loro), facilitate anche dalla disregolazione della risposta antivirale mediata dagli interferoni nei pazienti con profilo infiammatorio T2 alto, le esposizioni ad allergeni, ad inquinanti ambientali (il cambiamento climatico e le condizioni climatiche estreme sono state incluse nel documento GINA 2025 come fattori di rischio modificabili per AEs), ma anche a FANS (farmaci anti infiammatori non steroidei) in soggetti affetti da AERD/NERD (aspirin-exacerbated respiratory disease/ Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Exacerbated Respiratory Disease).
Altri fattori di rischio individuali per le SAEs sono: l’obesità, la presenza della sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSA), la presenza di reflusso gastro-esofageo (GERD), ansia e depressione. Infine, fattori socioeconomici come la scarsa istruzione o il mancato accesso alle terapie, aumentano la suscettibilità alle SAEs.
Tra le comorbidità delle vie aeree sono importanti fattori di rischio per SAEs la poliposi nasale (CRSwNP), le bronchiectasie, l’overlap tra asma e BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) detto ACO, ma anche la disfunzione delle corde vocali (detta ILO o Inducible Laryngeal Obstruction).
Il trattamento standard delle AES, come indicato dalle linee guida, è basato su broncodilatatori a breve durata d’azione, terapia steroidea sistemica e ossigenoterapia in caso di ipossiemia¹. Le evidenze cliniche emergenti pongono invece l’attenzione sul possibile trattamento mirato delle AEs, basato sul fenotipo e l’endotipo della riacutizzazione. I principali biomarker a nostra disposizione per la stratificazione delle SAEs sono la conta degli eosinofili ematici (BEC, blood eosinophil count) ed il FeNO (Fractional Exhaled Nitric Oxide). Mentre BEC riflette l’attività a livello sistemico degli eosinofili guidata dall’interleuchina 5 (IL-5), il FeNO è invece un indicatore di attività della via delle interleuchine 4 e 3 (IL-4, IL-13) a livello dell’epitelio delle vie aeree. Livelli elevati di questi biomarcatori predicono un rischio più alto di SAE, ma anche una miglior risposta al trattamento con corticosteroidi e farmaci biologici. Il loro potenziale nel guidare le decisioni cliniche è stato valutato ad esempio mediante la scala ORACLE, uno strumento proposto per stratificare il rischio di riacutizzazioni e il beneficio atteso dal trattamento⁴.
Altri potenziali biomarker utili nella fenotipizzazione delle SAEs sarebbero la valutazione del mucus score, ma anche la valutazione dei cosiddetti “treatable traits”, concetto mutuato dall’esperienza in BPCO, ossia elementi modificabili che hanno un impatto sui sintomi e sugli outcome clinici, quali le bronchiectasie, l’obesità, OSA, GERD, il respiro disfunzionale, ansia, depressione e ILO.
L’introduzione dei farmaci biologici per il trattamento dell’asma ha rivoluzionato la gestione di questa patologia, ma attualmente le evidenze in merito al loro utilizzo durante le fasi acute di malattia sono limitate. In particolare, il trial di fase 2 ABRA (Acute exacerbations treated with BenRAlizumab) randomizzava adulti con AEs eosinofilico o BPCO riacutizzata con BEC ≥ 300 cells/μL al trattamento con OCS, con benralizumab (anti-IL-5R) o ad una combinazione dei due. Benralizumab ha dimostrato una riduzione dei fallimenti della terapia a 90 giorni e un miglioramento più rapido dei sintomi a 28 giorni⁵. Il trattamento delle SAEs con mepolizumab (anti-IL-5) è stato descritto soltanto in isolati case series seppur supportandone il beneficio anche in setting acuti selezionati⁶. Anche singoli case report in merito all’utilizzo di tezepelumab (anti-TSLP) in setting acuti supportano l’ipotesi che il blocco delle allarmine mediato da quest’ultimo biologico possa attenuare la risposta citochinica a livello epiteliale anche nella fase acuta della riacutizzazione asmatica⁷. Tuttavia, evidenze robuste e dati da grandi trial randomizzati sono ancora mancanti, e l’uso di biologici in fase acuta non è ancora raccomandato nelle linee guida.
In conclusione, la gestione delle SAEs rappresenta un capitolo clinico complesso dell’asma e dell’asma severo, influenzato da una molteplicità di fattori ambientali e individuali.
L’integrazione di biomarcatori T2 come BEC e FeNO nel processo decisionale acuto rappresenta una frontiera promettente verso una gestione più personalizzata, con potenziale miglioramento dei risultati clinici e riduzione dei rischi connessi a un trattamento con eccessive dosi di steroidi sistemici.
Nonostante le iniziali evidenze promettenti in merito all’utilizzo dei farmaci biologici in fase acuta, sono necessari studi clinici ulteriori per consolidare le strategie terapeutiche basate su fenotipo ed endotipo, analizzando i biomarcatori, le comorbidità, i fattori ambientali e individuali del singolo paziente, e consentendo un approccio terapeutico realmente personalizzato per la gestione delle SAEs.

Bibliografia

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