La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una patologia ostruttiva caratterizzata da infiammazione cronica che colpisce prevalentemente le piccole vie aeree (1). L’infiammazione causa una restrizione irreversibile e progressiva del flusso aereo (2), che si manifesta con sintomi respiratori persistenti. L'inalazione di gas, fumo di sigaretta o particelle nocive scatena un aumento del numero di cellule infiammatorie tra cui macrofagi, linfociti e neutrofili che si trovano principalmente nei vasi polmonari, nelle vie aeree periferiche e nel parenchima polmonare (3). Questo processo causa la distruzione dei tessuti, danneggia la funzione di difesa contro patogeni, ed è responsabile della fibrosi delle piccole vie aeree. Queste alterazioni anatomiche si manifestano con un'ostruzione progressiva e irreversibile del flusso d'aria. L’infiammazione cronica è quindi alla base fisiopatologica delle due caratteristiche principali della BPCO: la malattia delle piccole vie aeree e l'enfisema polmonare (4).
Nei processi infiammatori è noto che la produzione di ossido nitrico aumenta, partecipando all'infiammazione delle vie aeree, alla produzione di radicali liberi, all'iperreattività bronchiale, all'ipersecrezione di muco, all'aumento della permeabilità vascolare, alla riduzione del battito ciliare e al danno tissutale (5).
L’ossido nitrico espirato frazionato (FeNO) è un test non invasivo e facilmente standardizzabile, con una bassa variabilità intra-soggetto. Il FeNO è un marker consolidato dell'infiammazione eosinofila delle vie aeree nei pazienti affetti da asma, ed è utilizzato abitualmente nella gestione clinica di questo gruppo di pazienti. Tuttavia, in altre malattie ostruttive infiammatorie come la BPCO, il ruolo del FeNO è meno chiaro, sebbene le evidenze mostrino una correlazione significativa tra FeNO e infiammazione eosinofila delle vie aeree in pazienti affetti da BPCO caratterizzata da frequenti riacutizzazioni (6).
L’articolo di Li e colleghi affronta un tema cruciale nella patogenesi della BPCO: il ruolo dell’infiammazione delle piccole vie aeree (Small Airway Inflammation, SAI) come fattore di rischio per lo sviluppo della malattia.

Metodo
Gli autori hanno reclutato 1.062 soggetti, di cui 217 con diagnosi funzionale di BPCO, 213 con diagnosi radiologica di enfisema polmonare e prove funzionali nella norma, 212 con diagnosi clinica di bronchite cronica (definita dalla presenza di tosse quotidiana con espettorato per 3 mesi all'anno per 2 anni consecutivi) e prove funzionali nella norma, 210 fumatori con sintomi respiratori ma prove funzionali nella norma e 210 controlli sani senza storia di fumo o malattie respiratorie. Nello studio, l'infiammazione delle vie aeree è stata ricercata utilizzando l'ossido nitrico espirato a 3 portate, tra cui FnNO (NO nasale a una concentrazione di 10 mL/s), FeNO₅₀ (NO espirato a una concentrazione di 50 mL/s) FeNO₂₀₀ (NO espirato a una concentrazione di 200 mL/s) e CaNO calcolato (CaNO a doppio flusso) per ottenere la suddivisione dell'infiammazione delle vie aeree, quali vie aeree superiori, vie aeree centrali e vie aeree periferiche/alveolari. Tutti i pazienti dello studio sono stati sottoposti a spirometria, TC torace ad alta risoluzione e ad esami ematici comprensivi di emocromo ed IgE totali. I soggetti del gruppo BPCO sono stati sottoposti a prova di broncodilatazione e suddivisi in 7 gruppi sulla base del FEV₁ post-broncodilatatore.

Risultati
I dati dello studio dimostrano come FeNO₅₀ e FeNO₂₀₀ siano significativamente più elevati nel gruppo BPCO rispetto a tutti gli altri gruppi. FeNO₅₀, FeNO₂₀₀ e CaNOdual sono risultati più elevati nei gruppi con enfisema polmonare, bronchite cronica e fumatori rispetto ai controlli. Per quanto riguarda l'FnNO, sebbene il gruppo affetto da BPCO presentasse valori significativamente più elevati, gli altri gruppi affetti da enfisema, bronchite cronica e fumatori non hanno presentato differenze significative rispetto al gruppo di controllo. I dati funzionali del gruppo BPCO, suddivisi in 7 gruppi sulla base del FEV₁ post-broncodilatatore, hanno dimostrato come per FEV₁ compreso tra 80% e 50%, FeNO₅₀ e FeNO₂₀₀ risultino aumentati con trend inversamente proporzionale alle funzionalità polmonare. Tuttavia, quando FEV₁<50%, FeNO₅₀ e FeNO₂₀₀ risultano diminuiti proporzionalmente al deterioramento della funzionalità polmonare. I dati sul gruppo dei fumatori hanno dimostrato che il fumo può indurre inizialmente un'infiammazione delle vie aeree quando si confronta con il gruppo di controllo, e che i livelli di FeNO₅₀, FeNO₂₀₀ e CaNOdual diminuiscono con l'aumentare del tempo di cessazione del fumo. Sulla base dell'analisi della curva ROC, il FeNO₂₀₀ emerge come buon predittore dell’infiammazione periferica e, sulla base della regressione logistica, FeNO₂₀₀ è considerabile fattore di rischio principale per lo sviluppo della BPCO. Non da ultimo, gli autori hanno considerato anche il tipo di infiammazione attraverso la stratificazione dei globuli bianchi agli esami ematici, concludendo che l’infiammazione delle piccole vie aeree gioca un ruolo preponderante nello sviluppo della BPCO, e che tale infiammazione potrebbe essere correlata a livelli aumentati di eosinofili e basofili sierici.

Direzioni future
L’articolo di Li et al. fornisce un contributo significativo alla comprensione della patogenesi della BPCO, sottolineando il ruolo centrale dell’infiammazione delle piccole vie aeree. Offre un biomarcatore potenzialmente utile (FeNO₂₀₀) che apre scenari clinici per stratificare soggetti a rischio di sviluppare la BPCO, e rafforza l’idea che intervenire precocemente sulle piccole vie aeree potrebbe modificare l’evoluzione della malattia. Infatti, lo studio suggerisce che l’infiammazione delle piccole vie aeree può essere un target precoce nella prevenzione e monitoraggio della BPCO, aprendo la strada all’uso di inalatori a formulazione extra-fine che raggiungono le piccole vie aeree, come già proposto per la SAD dalla letteratura. Nel contesto terapeutico, l’associazione tra infiammazione e aumento dei livelli di eosinofili e basofili suggerisce un possibile ruolo delle terapie antinfiammatorie mirate (ad es. corticosteroidi, terapie biologiche) anche nella fase precoce della malattia, ma questa ipotesi necessita di ulteriori dati.
Lo studio presenta alcuni limiti, tra cui il disegno trasversale (per il quale la causalità resta ipotetica), oltre al fatto che il FeNO fornisce una misura indiretta dell’infiammazione delle vie aeree periferiche, ma non sostituisce la valutazione anatomopatologica diretta. Inoltre, saranno necessari ulteriori approfondimenti e chiarimenti sulle caratteristiche fenotipiche dell’infiammazione e sul declino del FeNO₂₀₀ proporzionale al declino del FEV₁ quando < 50%, interpretato come “declino infiammatorio” o “alterata produzione NO” ma non completamente chiarito. Tale declino potrebbe indicare che, in stadi avanzati, la patologia è dominata da distruzione strutturale anziché infiammazione attiva, il che limita l’efficacia degli antiinfiammatori.
Lo studio offre degli spunti di riflessione validi, sottolineando la necessità di concentrarsi sulla infiammazione delle piccole vie aeree come tratto trattabile da considerare nella gestione della BPCO e nel processo diagnostico precoce di patologia.

Bibliografia

1. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, et al. Small-airway obstruction and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2011 Oct 27;365:1567-75
2. Brightling C, Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine. Eur Respir J 2019: 54.
3. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2016;138:16–27.
4. Xu J, Zeng Q, Li S, et al. Inflammation mechanism and research progress of COPD. Front Immunol 2024;15:1404615.
5. Escamilla-Gil J.M., Fernandez-Nieto M., Acevedo N. Understanding the Cellular Sources of the Fractional Exhaled Nitric Oxide (FeNO) and Its Role as a Biomarker of Type 2 Inflammation in Asthma. Biomed Res Int 2022;2022:5753524.
6. Vincken S, Sylvia V, Daniel S, et al. The role of FeNO in stable COPD patients with eosinophilic airway inflammation. Respir Med 2021;181:106377.