Nella rubrica di oggi analizzerò due Letter to the Editor recentemente pubblicate su Annals of Allergy, Asthma & Immunology dal gruppo di ricerca dello Scottish Centre for Respiratory Research dell’University of Dundee.
Negli ultimi anni, l’adozione dei farmaci biologici ha modificato radicalmente la gestione dell’asma grave. Nella nostra pratica clinica quotidiana utilizziamo abitualmente biomarcatori di infiammazione di tipo 2, come eosinofili ematici e FeNO, principalmente per stratificare i pazienti e decidere il trattamento, e, seppur in misura minore, per monitorarne la risposta. Tuttavia, l’effetto di alcuni di questi farmaci non si osserva soltanto a livello di infiammazione di tipo 2, ma anche su altri parametri come l’iperreattività bronchiale (Airway Hyper-Responsiveness, AHR) (1-4).
La prima Letter di Greig e colleghi (5) introduce un elemento interessante in quest’ambito. Gli autori hanno condotto un’analisi post-hoc di due trial prospettici su pazienti con asma grave non controllata, caratterizzati da infiammazione T2 e positività al test di provocazione con mannitolo, trattati per 12 settimane con benralizumab o dupilumab.
I risultati confermano quanto già noto: entrambi i farmaci migliorano significativamente l’iperreattività bronchiale (AHR, valutata come PD₁₀ al mannitolo) e il controllo clinico (ACQ), con benralizumab che determina una marcata riduzione di eosinofili ed Eosinophil-Derived Neurotoxin (EDN), e dupilumab che riduce in modo consistente il FeNO e migliora il FEV₁.
La novità, però, sta nel fatto che non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra la variazione dei biomarcatori T2 e la variazione dell’AHR. In altre parole, il miglioramento dell’iperreattività non procede necessariamente di pari passo con la riduzione dei biomarcatori di infiammazione di tipo 2.
Questo disaccoppiamento potrebbe essere dovuto alla persistenza di altre interleuchine non inibite dal meccanismo d’azione del biologico specifico, come l’IL-5 con dupilumab e l’IL-4/13 con benralizumab, che potrebbero continuare a sostenere l’infiammazione di tipo 2 a livello d’organo, oppure a un miglioramento dell’AHR legato al calibro delle vie aeree, come riflesso dal FEV₁.
Il tema si arricchisce se consideriamo un’altra recente lettera di Greig e colleghi (6) che ha valutato i predittori di “super-responder” a tezepelumab nella pratica clinica reale. In questo caso, la funzione polmonare basale (FEV₁ e FEF_25-75 più bassi) è risultata uno dei principali predittori di risposta clinica completa, mentre i biomarcatori T2 non mostravano valore predittivo significativo. Il dato è particolarmente interessante perché tezepelumab agisce a monte bloccando TSLP, con effetti sia sulle vie infiammatorie T2 che su quelle non-T2 e sulla muscolatura liscia delle piccole vie aeree. Ciò verosimilmente spiega perché la gravità funzionale basale, e non il carico infiammatorio T2, sembri predire meglio la risposta in questo contesto.
Nel complesso, le due esperienze portano a un messaggio comune: nel trattamento dell’asma grave, il miglioramento dei biomarcatori T2 è importante, ma non basta per descrivere la complessità della risposta terapeutica. Nella pratica, la valutazione della risposta al biologico deve integrare dati clinici, funzionali e infiammatori, considerando anche che per alcune molecole, in particolare quelle con azione più a monte, la funzione respiratoria basale potrebbe avere un peso maggiore nella predizione dell’efficacia. Tuttavia, specie nei pazienti con lunga storia di malattia, una peggior funzionalità respiratoria non necessariamente si associa a una maggiore iperreattività bronchiale.
Alla luce di questi dati, rimane aperto il quesito se la valutazione sistematica dell’iperreattività bronchiale possa rappresentare uno strumento chiave, anche nella pratica clinica, per identificare i pazienti più responsivi e per misurare il raggiungimento della remissione completa.

Bibliografia

1. Chan R, RuiWen Kuo C, Jabbal S, et al. Eosinophil depletion with benralizumab is associated with attenuated mannitol airway hyperresponsiveness in severe uncontrolled eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol 2023;151:700-5.
2. Stewart KE, RuiWen Kuo C, Chan R, Lipworth BJ. Effects of dupilumab on mannitol airway hyperresponsiveness in uncontrolled severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2025;155:834-42.
3. Sverrild A, Hansen S, Hvidtfeldt M, et al. The effect of tezepelumab on airway hyperresponsiveness to mannitol in asthma (UPSTREAM). Eur Respir J 2021;59:2101296.
4. Diver S, Khalfaoui L, Emson C, et al. CASCADE study investigators. Effect of tezepelumab on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness in patients with moderate-to-severe uncontrolled asthma (CASCADE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2021;9:1299-1312.
5. Greig R, Chan R, Lipworth B. Type 2 biomarkers and airway hyper-responsiveness disconnect in uncontrolled severe asthma patients taking benralizumab or dupilumab. Ann Allergy Asthma Immunol 2025:S1081-206(25)00379-5.
6. Greig R, Chan R, Lipworth BJ. Worse airflow obstruction but not type 2 biomarkers identifies super-responders to tezepelumab in real life. Ann Allergy Asthma Immunol 2025;134:732-4.