L'asma è una malattia infiammatoria cronica eterogenea delle vie aeree che colpisce circa 300 milioni di persone in tutto il mondo. Nonostante le raccomandazioni di trattamento delle linee guida, si stimano 461.000 morti nel mondo per asma nel 2019, più di 1.000 al giorno. Inoltre, il controllo di malattia è insufficiente: un bambino e un adolescente su cinque, e un adulto su otto hanno sintomi non controllati, creando una sofferenza individuale e un onere per i sistemi sanitari evitabili (1).
Negli ultimi decenni il trattamento della patologia asmatica ha mostrato un’evoluzione verso la medicina di precisione, grazie all’introduzione delle terapie biologiche che mirano a specifici target della cascata infiammatoria in asma grave, ovvero a quel 5%-10% di pazienti asmatici refrattari al trattamento inalatorio con corticosteroidi e broncodilatatori a lunga durata d'azione. Tuttavia, sebbene i biologici riducano l’incidenza delle riacutizzazioni e quindi l’utilizzo di steroide orale sistemico (OCS), in alcuni pazienti permangono esigenze cliniche non completamente soddisfatte, e i costi elevati delle terapie biologiche ne limitano l’accesso ai soli Paesi sviluppati (2). Questo ostacola il raggiungimento della remissione clinica, obiettivo a lungo termine della gestione dell'asma promosso da GINA, e intesa come il raggiungimento del controllo dei sintomi, l'eliminazione delle riacutizzazioni e dell’uso dell’OCS, e la stabilizzazione della funzionalità polmonare per un periodo di 12 mesi con o senza un trattamento continuo (3,4).
Si è reso quindi necessario studiare terapie aggiuntive accessibili, sicure, ed efficaci sul maggior numero di fenotipi asmatici scarsamente controllati. 
L’utilizzo degli antibiotici macrolidi, già ampiamente studiato in BPCO e bronchiectasie, è stato analizzato anche nella gestione dell’asma scarsamente controllata. Lo studio AMAZES (Asthma and Macrolides: the Azithromycin Efficacy and Safety) dimostra che l'azitromicina riduce il tasso di riacutizzazioni annuali, migliora la qualità di vita, migliora il controllo dell’asma e riduce il tasso di infezioni del tratto respiratorio, diminuendo quindi l’utilizzo di antibiotici per indicazioni respiratorie (5). A seguito di tali evidenze, le linee guida hanno iniziato a raccomandare i macrolidi a lungo termine nella gestione dell’asma grave (6).
Nello scenario attuale la maggior parte degli studi esamina il concetto di remissione dell’asma contestualmente alle terapie biologiche e alla triplice terapia inalatoria (7), e nessuno studio aveva ancora valutato l’efficacia dei macrolidi nel raggiungimento di tale obiettivo.
Questa post hoc analisi dello studio AMAZES valuta l'efficacia dell'azitromicina a lungo termine nel raggiungere la remissione in pazienti con asma non controllata.

Metodo
Post hoc analisi di AMAZES, studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, che ha reclutato 420 pazienti adulti affetti da asma non controllata nonostante terapia di mantenimento con corticosteroidi per via inalatoria a dosi medio-alte più broncodilatatore a lunga durata d'azione, senza disturbi dell'udito o anomalie dell'intervallo QT.  Il disegno dello studio prevedeva l’utilizzo di azitromicina 500 mg. tre volte la settimana per 48 settimane come terapia aggiuntiva, e i partecipanti sono stati seguiti per 12 mesi. La post hoc analisi è stata condotta applicando diverse definizioni composite predefinite di remissione dell'asma alla coorte dello studio AMAZES.
L’obiettivo primario di quest’analisi è la remissione clinica, definita come zero riacutizzazioni, zero utilizzo di OCS e ACQ-5 < 1 a 12 mesi di follow-up. Le definizioni secondarie di remissione includevano la remissione clinica più l'ottimizzazione o la stabilizzazione della funzione polmonare a 12 mesi (FEV₁ ≥ 80% predetto e declino < 5% del FEV₁ rispetto al basale rispettivamente) e la
remissione completa, definita come conta degli eosinofili nell'espettorato < 3% più i criteri summenzionati.
La remissione clinica è stata analizzata nelle sottopopolazioni endotipiche, in particolare Type 2-high (conta degli eosinofili nell'espettorato > 3% e livello di neutrofili < 61%), Type 2 low neutrofilico (livello di neutrofili nell'espettorato > 61% e conta degli eosinofili < 3%) e Type 2 low paucigranulocitico (conta degli eosinofili nell'espettorato < 3% e livello di neutrofili < 61%).

Risultati
In questa analisi sono stati inclusi 335 partecipanti allo studio AMAZES, cioè coloro che avevano dati di remissione al follow-up finale (azitromicina: n = 168; placebo: n = 167).
I risultati mostrano che il gruppo di trattamento, rispetto al gruppo placebo, ha raggiunto in percentuali maggiori la remissione clinica (50,6% vs 38,9%;), la remissione clinica più i criteri di funzionalità polmonare (50,8% vs 37,1%) e la remissione completa (23,0% vs 13,7%).
L’analisi delle sottopopolazioni ha dimostrato che la metà della popolazione ha raggiunto la remissione clinica indipendentemente dall’endotipo (popolazione eosinofilica 57%, neutrofilica 42% e paucigranulocitica 50%).

Direzioni future
Questo è il primo studio che dimostra come il trattamento a lungo termine con azitromicina sia efficace nel raggiungere l’obiettivo terapeutico della remissione anche nei soggetti con asma da moderata a grave, indipendentemente dall’endotipo infiammatorio. I limiti principali dello studio, che rendono controversa la comparazione tra questi risultati e i risultati degli studi sulla remissione on treatment dei biologici, sono la gravità di malattia inferiore al basale nella coorte AMAZES e le diverse definizioni di remissione utilizzate dai diversi studi. Il punto di forza è rappresentato dalla dimostrazione che il macrolide, essendo una terapia orale a basso costo, rappresenta un’opzione terapeutica facilmente fruibile dai soggetti affetti da asma non controllata con un enorme impatto sanitario ed economico nei Paesi a basso e medio reddito.
Le maggiori limitazioni di utilizzo della terapia con macrolide sono dovute alla mancanza di dati circa lo sviluppo di antibiotico-resistenza e gli effetti collaterali sull’utilizzo a lungo termine. Infatti, ad oggi, la terapia aggiuntiva con azitromicina nell'asma deve essere limitata ai pazienti selezionati (frequenti riacutizzatori) e ai periodi con il maggior rischio di riacutizzazioni (es. inverno), sfruttando le proprietà antinfiammatorie, antibatteriche e antivirali dei macrolidi.
Studi futuri sulla sicurezza a lungo termine e lo sviluppo di antibiotico-resistenza sono necessari per rendere tale terapia raccomandabile a livello globale nella gestione dell’asma grave per il raggiungimento della remissione, con particolare riguardo alla farmaco-economia.

Bibliografia

1. The Global Asthma Report 2022. Int J Tuberc Lung Dis 2022; 26: 1–104.
2. Park SY, Kang SY, Song WJ, et al. Evolving concept of severe asthma: transition from diagnosis to treatable traits. Allergy Asthma Immunol Res 2022;14:447-64.
3. Menzies-Gow A, Hoyte FL, Price DB, et al. Clinical remission in severe asthma: a pooled post hoc analysis of the patient journey with benralizumab. Adv Ther 2022;39:2065-84.
4. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2025.
5. Gibson PG, Yang IA, Upham JWet al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;390:659-68
6. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J 2020;55:1900588.
7. Canonica GW, Blasi F, Paggiaro P, et al. Biologics as well as inhaled anti-asthmatic therapy achieve clinical remission: Evidence from the Severe Asthma Network in Italy (SANI). World Allergy Organ J 2024;18:101016.