La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una patologia ostruttiva delle vie aeree caratterizzata da una limitazione del flusso aereo progressiva e scarsamente reversibile, localizzata prevalente a livello delle vie aeree distali.
Le piccole vie aeree, definite come bronchioli terminali con un diametro <2 mm, sono il sito principale di insorgenza e di progressione dell'ostruzione al flusso aereo nei pazienti con BPCO, con conseguenze cliniche significative associate a funzionalità polmonare compromessa, iperinflazione dinamica e conseguente compromissione della qualità di vita. (1,2)
Le origini della nostra comprensione dell'istopatologia della malattia delle piccole vie aeree (Small Airway Disease, SAD) nella BPCO risalgono agli inizi del XIX secolo. Già nel 1968 Hogg, Macklem e Thurlbeck descrivevano l’aumento della resistenza al flusso causato ad alterazioni delle piccole vie aeree (tappi di muco, infiammazione, fibrosi e obliterazione bronchiolare) come fase fisiopatologica precoce nei pazienti BPCO, precedendo la fase di enfisema polmonare (3). Studi successivi hanno dimostrato inoltre una significativa perdita delle piccole vie aeree nelle fasi avanzate di malattia utilizzando tecniche di imaging micro-TC su pezzi istologici di polmone, concludendo che l’aumento della resistenza al flusso aereo tipico della patologia è dovuto alla combinazione di restringimento e perdita delle piccole vie aeree (4). Nonostante tali evidenze, pochi studi hanno indagato la correlazione tra le alterazioni anatomiche delle piccole vie aeree e i parametri di flusso (pressione, resistenza, stress tangenziale di parete), fondamentale per meglio comprendere il meccanismo della progressiva limitazione del flusso aereo che caratterizza la BPCO.
Questo studio, utilizzando una combinazione di immagini micro-TC ad alta risoluzione e fluidodinamica computazionale, identifica il ruolo delle modifiche strutturali delle piccole vie aeree sulla dinamica del flusso aereo in pazienti fumatori e pazienti affetti da BPCO avanzata, dimostrando come l’aumento delle resistenze, della driving pressure e dello stress di parete danneggino l’epitelio delle vie aeree, instaurando un circolo vizioso di progressione di malattia.
Sono stati utilizzati 12 polmoni equamente divisi in 3 gruppi: polmoni esclusi da trapianto per problematiche non polmonari (gruppo di controllo), polmoni da pazienti fumatori esclusi da trapianto per enfisema, polmoni da pazienti affetti da BPCO end-stage, sottoposti a trapianto d’organo.  I polmoni sono stati sezionati in fette di 2 cm, da cui sono stati selezionati due cilindri di tessuto sottoposti a scansioni microTC, utili per segmentare e analizzare la patologia delle piccole vie aeree. Le vie aeree segmentate analizzate sono state convertite in modelli tridimensionali per le simulazioni di fluidodinamica computazionale, che hanno quantificato i cambiamenti nei parametri di flusso (pressione, gradiente di velocità, stress tangenziale di parete e resistenza) all'interno delle piccole vie aeree. Dai modelli tridimensionali sono derivati poi i modelli lineari semplificati, assegnando a ciascun ramo delle vie aeree diametri e lunghezze basati sulla microTC per la simulazione del flusso d'aria.
Come previsto, i polmoni dei pazienti affetti da BPCO hanno mostrato una riduzione del 53% delle piccole vie aeree rispetto ai controlli.
I parametri di fluidodinamica derivati dalle simulazioni del flusso inspiratorio hanno dimostrato un aumento significativo di pressione, resistenza e stress tangenziale di parete nelle piccole vie aeree nel gruppo BPCO rispetto al fumatore e rispetto al gruppo di controllo, mentre non sono state osservate differenze significative di tali parametri tra fumatori e controlli. I parametri di flusso sono stati ottenuti da un confronto tra condizioni di malattia (restringimento, occlusione localizzata e ostruzioni più gravi nel gruppo fumatori e BPCO) e di non ostruzione, dimostrando in tutti gli esempi riportati un aumento significativo dei parametri relativi al flusso aereo (pressione, resistenza, velocità, gradienti di velocità e stress tangenziale di parete) rispetto al relativo modello non ostruito.
Lo studio fornisce nuove prove a supporto di precedenti evidenze (5,3), dimostrando che la riduzione e il restringimento diffuso dei piccoli bronchioli nel paziente BPCO sono la causa principale della limitazione del flusso aereo, aggiungendo peraltro un dato significativo sulla conseguente compromissione della fluidodinamica.
Tali alterazioni sono già presenti, in forma lieve, nei pazienti fumatori. Infatti, è dimostrato che nelle prime fasi della BPCO i pazienti possono perdere più della metà dei loro bronchioli terminali, con un aumento della resistenza periferica significativa non tanto sulla resistenza polmonare totale, ma sulla driving pressure che determina successivamente lo stress di parete. Infatti, proprio quest’ultimo è il responsabile di una risposta tissutale che genera infiammazione, danno tissutale e rimodellamento (6), innescando un circolo vizioso a partenza da un danno periferico che altera la fluidodinamica, così da perpetuare il processo di progressione di BPCO e compromissione funzionale associata.
Nonostante i limiti dello studio legati alla piccola dimensione del campione, al carattere trasversale e non temporale dello stesso, oltre che al focus sulle sole piccole vie aeree rispetto all’intero albero bronchiale, la dimostrazione di come la SAD limiti precocemente il flusso aereo ancora prima del declino funzionale, innescando alterazioni fluidodinamiche che sostengono la progressione di malattia, sarà utile per le future ricerche per la  progettazione e formulazione di terapie per il trattamento precoce della BPCO.

Bibliografia

1. Lazarinis N, Fouka E, Linden A, et al. Small airways disease in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med 2024;18:539-52. 
2. Park H, Lee HJ, Lee HW, et al. Diagnosis and evaluation of small airway disease and COPD using impulse oscillometry. Sci Rep 2024;14:28030. 
3. Macklem PT, Fraser RG, Brown WG. Bronchial pressure measurements in emphysema and bronchitis. J Clin Invest 1965;44:897-905
4. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, et al. Small-airway obstruction and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2011;365:1567-75.
5. Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T et al. Site of airway obstruction in pulmonary disease: direct measurement of intrabronchial pressure. J Appl Physiol (1985) 1992;72:1016-23.
6. Burgel PR, Bourdin A, Chanez P,et al. Update on the roles of distal airways in COPD. Eur Respir Rev 2011;20:7-22