Introduzione                                                                                                                       
Nel tumore del polmone non a piccole cellule resecabile in stadio precoce, la chemioterapia neoadiuvante pre-chirurgica a base di platino è risultata efficace, con un beneficio in termini di sopravvivenza globale sostanzialmente simile in termini assoluti al vantaggio dimostrato dalla chemioterapia adiuvante postchirurgica (pari a circa il 5% di incremento assoluto della sopravvivenza globale a 5 anni). Negli ultimi anni ci sono stati numerosi studi che hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapia in dose singola o in combinazione con la chemioterapia, in relazione all’espressione del PD1 (programmed-death) o/e PDL1 (programmed-death ligand1) nel tumore del polmone in fase avanzata. Sulla scia dei risultati ottenuti nella malattia avanzata, il KEYNOTE-671 è uno studio con approccio terapeutico perioperatorio nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile in stadio iniziale (II, IIIA o IIIB con interessamento linfonodale mediastinico N2) dove i tassi di recidiva dopo la chirurgia restano ancora elevati (1-3). Il KEYNOTE-671 prevede terapia con pembrolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD1) in combinazione alla chemioterapia in neoadiuvante e, a seguire, come singolo agente in adiuvante. Tale studio, per i benefici riportati in termini di efficacia e tollerabilità, offre una nuova strategia terapeutica di questa neoplasia in stadio precoce. 

Obiettivi dello studio
Lo studio KEYNOTE-671 si pone come endpoint primario la OS (overall survival o sopravvivenza globale) e la EFS (Event Free Survival o sopravvivenza libera da eventi avversi quali il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di progressione locale che preclude l'intervento chirurgico pianificato, pertanto tumore non più resecabile, progressione o recidiva o morte). Gli endpoint secondari includono la risposta patologica maggiore, la risposta patologica completa e la sicurezza (4).

Metodi
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3, su 397 partecipanti assegnati al gruppo pembrolizumab e 400 al gruppo placebo, per valutare pembrolizumab perioperatorio in pazienti con NSCLC in stadio iniziale. I partecipanti con NSCLC resecabile in stadio II, IIIA o IIIB (con N2) sono stati assegnati in un rapporto 1:1 a ricevere pembrolizumab neoadiuvante (200 mg) o placebo una volta ogni 3 settimane, e a ciascuno di loro è stata somministrata chemioterapia a base di cisplatino per 4 cicli, seguiti da intervento chirurgico e pembrolizumab adiuvante (200 mg) o placebo una volta ogni tre settimane per un massimo di 13 cicli.  

Risultati
Alla prima analisi ad interim prespecificata, il follow-up mediano è stato di 25,2 mesi. La sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi è stata del 62,4% nel gruppo pembrolizumab e del 40,6% nel gruppo placebo (rapporto di rischio per progressione, recidiva o morte, 0,58; intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 0,46 a 0,72; P <0,001). La sopravvivenza globale stimata a 24 mesi è stata dell’80,9% nel gruppo pembrolizumab e del 77,6% nel gruppo placebo (P=0,02, che non soddisfaceva il criterio di significatività). Una risposta patologica maggiore si è verificata nel 30,2% dei partecipanti nel gruppo pembrolizumab e nell'11,0% di quelli nel gruppo placebo (differenza, 19,2 punti percentuali; IC al 95%, da 13,9 a 24,7; P<0,0001; soglia, P=0,0001). Una risposta patologica completa si è verificata rispettivamente nel 18,1% e nel 4,0% (differenza, 14,2 punti percentuali; IC al 95%, da 10,1 a 18,7; P<0,0001; soglia, P=0,0001). In tutte le fasi di trattamento, il 44,9% dei partecipanti nel gruppo pembrolizumab e il 37,3% di quelli nel gruppo placebo hanno avuto eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, inclusi rispettivamente l’1,0% e lo 0,8% di eventi di grado 5. 

Conclusioni
Tra i pazienti con NSCLC resecabile in stadio iniziale (II, IIIA o IIIB con N2), pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia seguita da resezione e pembrolizumab adiuvante hanno migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi, la risposta patologica maggiore e la risposta patologica completa rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico (1-3). Il beneficio in termini di sopravvivenza globale non era significativo in questa prima analisi ad interim. Il 21 ottobre 2023 la Prof.ssa Silvia Novello, ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Torino e Responsabile dell’Oncologia Polmonare all’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano, ha commentato all’ESMO (European Society for Medical Oncology) la seconda analisi ad interim dello studio KEYNOTE-671, prevista con un follow-up mediano di 36,6 mesi (intervallo 18,8 – 62,0). È stato dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS), con una riduzione del rischio di morte del 28% (HR=0,72 [95% CI, 0,56-0,93]; one-sided p=0,00517) rispetto alla sola chemioterapia, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, e confermato il secondo endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (EFS) (5).
Pembrolizumab neoadiuvante non ha influenzato l’esposizione alla chemioterapia neoadiuvante o la scelta dell’approccio chirurgico, né ha aumentato l’incidenza di complicanze chirurgiche.
Il beneficio della terapia con pembrolizumab sembrava essere simile nei partecipanti con caratteristiche istologiche squamose e in quelli con caratteristiche istologiche non squamose.
Una limitazione del disegno dello studio KEYNOTE-671 è che non consente un’analisi diretta dei contributi relativi alle componenti neoadiuvanti e adiuvanti del regime di trattamento. Tale analisi avrebbe richiesto una dimensione molto più ampia del campione per ospitare due gruppi di studio aggiuntivi: pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia con placebo, e chemioterapia con pembrolizumab adiuvante con placebo.

Bibliografia

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-33.
2. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-92.
3. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379:2040-51.
4. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-small cell lung cancer, version 3. 2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022;20:497-530.
5. Novello S. Comment proffered paper del Congresso 2023 della European Society for Medical Oncology (ESMO) (abstract #LBA56).