La sopravvivenza del cancro del polmone è aumentata globalmente grazie all’avvento dell’immunoterapia, approccio terapeutico che prevede la somministrazione di farmaci capaci di “risvegliare” il nostro sistema immunitario per riconoscere ed attaccare le cellule cancerose. I buoni risultati ottenuti nel trattamento delle forme avanzate (1) hanno permesso di effettuare numerosi trial di fase II con l’impiego degli immunoterapici nel trattamento neoadiuvante in pazienti con neoplasia polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce. In questo contesto, è stato pubblicato uno studio interessante su Lancet Oncology nel giugno 2021 da Altorki et al. in cui gli autori hanno condotto un trial di fase II (NCT02904954), monocentrico, open-label, randomizzato e controllato che compara in neoadiuvante l’impiego di durvalumab (anticorpo monoclonale umano diretto contro PD-L1) in monoterapia e la sua associazione con radioterapia stereotassica in pazienti con NSCLC in stadio precoce (stadio I-IIIA), considerati chirurgicamente resecabili.
Precedenti trial di fase 2 sulla monoterapia neoadiuvante anti-PD-1 o anti-PD-L1 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (2,3) hanno riportato tassi di risposta patologica maggiori nell'intervallo del 15-45%. Questo studio, è mirato a valutare l'uso della radioterapia stereotassica corporea in pazienti con NSCLC in fase iniziale come immunomodulatore, per migliorare la risposta immunitaria antitumorale associata all’uso del durvalumab (anticorpo monoclonale umano diretto contro PD-L1).
Gli autori, presso il NewYork-Presbyterian e il Weill Cornell Medical Center (New York), hanno condotto uno studio di fase 2 (NCT02904954), monocentrico, open-label, randomizzato e controllato, confrontando in neoadiuvante l’impiego di durvalumab in monoterapia versus la sua associazione con radioterapia stereotassica, in soggetti con NSCLC in fase precoce (stadio I-IIIA), potenzialmente resecabili. Nello studio sono stati arruolati 60 pazienti, randomizzati (1:1), di età pari o superiore a 18 anni con un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 e stadiati attraverso l’impiego di TC, PET, RMN encefalo e mediastinoscopia o EBUS, solo in caso di sospetta malattia linfonodale mediastinica. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a 2 cicli di durvalumab neoadiuvante in monoterapia (1,12 gr e.v. in 60’) a distanza di 3 settimane o lo stesso schema di durvalumab neoadiuvante più radioterapia stereotassica corporea (8 Gy × 3 frazioni), immediatamente prima del primo ciclo di immunoterapia.
I soggetti senza progressione di malattia sistemica sono stati sottoposti a resezione chirurgica. L'endpoint primario era la risposta patologica maggiore del tumore primario.
Tra il 25 gennaio 2017 e il 15 settembre 2020, sono stati arruolati 60 pazienti e assegnati in modo casuale al gruppo durvalumab in monoterapia (n=30) o al gruppo durvalumab più radioterapia (n=30). Dei 30 pazienti di ciascun gruppo, 26 (cioè l’87%) hanno subito la resezione chirurgica del tumore. La risposta patologica maggiore (RPM) è stata osservata in due (6,7%) su 30 pazienti nel gruppo durvalumab in monoterapia e 16 (53,3%) su 30 pazienti di cui 8 con risposta completa nel gruppo durvalumab più radioterapia. La differenza nei maggiori tassi di risposta patologica tra i due gruppi era significativa (OR 16,0; IC 95%: 3,2-79,6; p<0,0001) È stata, inoltre, osservata una percentuale significativa di downstaging a N0 in pazienti con coinvolgimento linfonodale mediastinico (N2) trattati con radioterapia (66% vs 14%). Sotto il profilo di sicurezza (4) l’associazione si è dimostrata essere più sicura e meglio tollerata dai pazienti rispetto alla chemioterapia neoadiuvante o alla sua associazione con radioterapia e ha, inoltre, permesso una resezione chirurgica più precoce (5,3 vs 12-16 settimane). Astenia, diarrea, nausea, iperlipasemia e costipazione sono stati gli avventi avversi di grado lieve più frequentemente osservati nei pazienti in monoterapia con durvalumab. Nel 10% dei casi è stata evidenziata iponatriemia di grado severo (grado 3-4). Nei pazienti trattati con radio, tra gli effetti indesiderati, nella maggior parte dei casi di grado lieve, si aggiungono artralgia, mialgia, iperglicemia, tosse e un caso di epatite. In questo gruppo, lo sviluppo di iperlipasemia è risultato spesso di grado più severo. Non sono stati segnalati decessi o decessi correlati al trattamento entro 30 giorni dall'intervento.
L’effetto sinergico tra immuno e radio, sembrerebbe essere dovuto all’effetto immunomodulante della radioterapia: nei campioni post-trattamento radiante è stata, infatti, documentata una differenza significativa dell’immunofenotipo e, mediante analisi di gene expression profile, un aumento dell’espressione di MHC I e II, non osservati nei campioni dei pazienti trattati esclusivamente con durvalumab. Non è stato, invece, possibile confermare l’aumento dell’espressione di PD-L1 indotto dalla radio, come documentato in altri studi preclinici di immunoterapia neoadiuvante.
In conclusione, il trattamento neoadiuvante con immuno e radio sembra essere meglio tollerato e più sicuro rispetto allo standard chemioterapico ed associato ad un significativo aumento di MPR (5). In attesa di ottenere il dato della sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, attualmente si sta lavorando affinché questa strategia neoadiuvante possa essere convalidata da uno studio più ampio.

Bibliografia

1. Garassino MC, Cho BC, Kim JH, et al.; ATLANTIC Investigators. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:521-36.
2. Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:1413-22. 
3. Zhu J, Li R, Tiselius E, et al. Immunotherapy (excludingcheckpoint inhibitors) for stage I to III non-small cell lung cancer treated with surgery or radiotherapy with curative intent. Cochrane Database Syst Rev 2017;12:CD011300.  
4. Antonia S, Goldberg SB, Balmanoukian A, et al. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol 2016;17:299-308. 
5. Chaft JE, Rimner A, Weder W, et al. Evolution of systemic therapy for stages I-III non-metastatic non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:547-57.